Litteraturstudie
* Korrespondance: h.m.johnsen@farmasi.uio.no
I kraft af dets egenskab som antioxidant er hydrogen (H2) blevet vurderet in vitro, i dyre- og menneskestudier for et bredt udvalg af terapeutiske indikationer. En enkel søgning på det engelske udtryk ”hydrogen gas” i forskellige medicinske databaser resulterede i mere end 2.000 publikationer, der omhandlede hydrogen som et muligt nyt lægemiddel. En parallel søgning i registre over kliniske forsøg gav også mange hits og er således udtryk for de løbende kliniske forsøg med hydrogenterapi. Formålet med denne litteraturgennemgang er at vurdere og diskutere de aktuelle fund vedrørende hydrogenterapi i de 81 kliniske forsøg og 64 videnskabelige publikationer, der er fundet om menneskestudier. Der er fundet positive indikationer for større sygdomsområder, herunder kardiovaskulære sygdomme, cancer, luftvejssygdomme, sygdomme i centralnervesystemet, infektioner og meget mere. De administrationsmetoder, der er til rådighed, og som kan være en udfordring grundet eksplosionsfaren ved hydrogen, og det at stoffet er kun vanskeligt lader sig opløse, samt mulige fremtidige innovative teknologiske løsninger, der kan afhjælpe disse udfordringer, er gennemgået. Endelig diskuteres fundene med det formål at besvare følgende spørgsmål: Kan hydrogen været et nyt lægemiddel i klinisk praksis fremover? Hvordan skal det i så fald administreres, og hvad skal de kliniske indikationer være?
Nøgleord: medicinsk gas, hydrogenterapi, molekylær hydrogen, kliniske forsøg, antioxidant, menneskestudier.
Blandt de mest anvendte medicinske gasser er luft, oxygen, nitrogen, dinotrogenoxid og kuldioxid. Dertil kommer på det seneste hydrogen (H2), der er en lovende gas med unikke antioxidante egenskaber. Det har vist sig, at H2 ved at modvirke visse skadevoldende former for reaktiv oxygen (ROS) som f.eks. hydroxylradikal kan opretholde vævshæmostase og klinisk set være mere effektiv end stærke antioxidanter, der uden videre neutraliserer både gavnlige og skadelige former for ROS [1]. H2 blev oprindeligt indført til brug i dykkergas omkring 1970, hvor der var en udbredt mening om, at gassen ikke var giftig og biologisk inert [2]. Der har været en stigende interesse for at anvende H2 til sygdomsbehandling, efter dens egenskaber som antioxidant blev afdækket i 2007 [3]. Siden da har mere end 2000 videnskabelige publikationer belyst dens behandlingsmæssige fordele på basis af in vitro-forsøg på dyr og mennesker.
Det stadigt stigende omfang af litteratur underbygger de terapeutiske virkninger af H2, og der har været gennemført kliniske forsøg inden for større sygdomstyper som kardiovaskulære sygdomme, luftvejssygdomme og cancer med fokus på sygdomme, der er forbundet med ophobning af ROS. Alligevel udgør det en udfordring at overføre behandlingen til standard klinisk praksis. En af udfordringerne er at kunne administrere en rimelig dosis H2, fordi gassen dårligt opløses i vand, samt dens eksplosive egenskaber ved blanding med oxygen (O2). Drikning af H2-mættet vand har været beskrevet som en almindelig og brugbar metode, men H2 opløses kun dårligt i vand med 1,57 mg/l (1,57 ppm), hvilket svarer til ca. 19 ml/l ved standardbetingelser for rumtemperatur og tryk (SATP). For at få flere milligram H2 om dagen ville man være nødt til at indtage flere liter mættet hydrogenmættet vand om dagen [4]. Injektion af H2-rigt saltvand er også begrænset som følge af den ringe vandopløselighed og kan kun foretages med det rigtige udstyr, hvilket typisk foregår på særlige klinikker. For O2-blandinger er grænseværdien for H2 for eksplosion/antændelse ca. 4 % [2], og overraskende nok udføres administration i form af inhalation både under og over denne grænse. H2 er det mindste molekyle med en molekylevægt (molekylmasse) på kun 2 Da, en kinetisk diameter på 289 pm [5] og en massefylde på ca. 0,089 g/l [6]. Gassen kan derfor nemt trænge igennem biologiske membraner og spredes i kroppen, herunder hjernen. Det har været vist for samtlige ovennævnte administrationsmetoder i studier af biodistribution hos rotter og grise [7,8].
Kommercielt set dannes H2 hovedsageligt ved hjælp af elektrolyse til industrielt brug og til grønt brændstof. Verden over forhandles der allerede H2-beriget vand, maskiner til dannelse af H2 og produkter til fremstilling af H2-rigt vand som magnesiumbrusetabletter, der alle markedsføres som gavnlige for helbredet. Markedet for produktion af hydrogen blev i 2022 sat til en værdi på USD 155,35 bia. [9]. Og alligevel udgør anvendelsen som lægemiddel kun en brøkdel.
På trods af overbevisende dokumentation fra dyre- og menneskestudier er H2 fortsat ikke generelt godkendt til klinisk anvendelse. Hindringerne kan muligvis skyldes eventuelt manglende myndighedsgodkendte studier til dokumentation af virkning og sikkerhed, vanskeligheder ved administrationen samt sikkerhedsmæssige bekymringer i forhold til eksplosionsrisikoen ved brug i nærheden af oxygen. På basis af det stigende antal videnskabelige publikationer på dette område har forfatterne stillet følgende spørgsmål:
Der blev fundet frem til offentliggjort litteratur om H2-terapi ud fra konkrete søgninger på de engelske termer “hydrogen therapy” (hydrogenterapi), “medical use of hydrogen” (hydrogen til medicinsk brug) og “hydrogen gas” (hydrogengas) sammen med “human study” (menneskestudier) og “clinical trial” (klinik forsøg) i flere umiddelbart tilgængelige databaser over offentliggjort materialer, herunder PubMed. Videnskabelig artikler på andre sprog end engelsk og artikler, der undersøger virkningen på mennesker af basisk, ioniseret vand, er ikke medtaget. Der blev indhentet et overblik over kliniske forsøg fra www.clinicaltrials.gov (tilgået den 30. september 2023), det internationale register over kliniske forsøg udarbejdet af U.S. Department of Health and Human Services (National Institutes of Health, National Library of Medicine) samt www.umin.ac.jp/ctr/ (tilgået den 30. september 2023), det japanske system til forhåndsregistrering af godkendte kliniske forsøg (UMIN, University Hospital Medical Information Network). Relevante kliniske forsøg blev fundet ved at søge på “hydrogen”, “hydrogen gas” og “H2” (forsøg, der vedrørte “hydrogen peroxide” (hydrogenperoxid) og “hydrogen breath test” (hydrogenåndedrætstest) blev ikke medtaget). Denne litteraturgennemgang har også medtaget publikationer, der vedrørte de kliniske forsøg. Dette udredningsarbejde har resulteret i henholdsvis 47 og 34 kliniske forsøg fra clinicaltrials.gov og UMIN samt 64 publikationer om menneskestudier (ud over flere relevante dyre- og in vitro-studier). En litteraturgennemgang, der blev offentliggjort i 2015, foretog en opsummering af kliniske forsøg frem til det år, hvorfor nærværende litteraturgennemgang hovedsageligt er koncentreret om de kliniske data, der er fremkommet i den efterfølgende periode [10].
Denne litteraturgennemgang har følgende opdeling: I afsnit 3 af denne gennemgang præsenteres og diskuteres de kvantitative data for de kliniske forsøg og publikationer, der vedrører H2-terapi. I afsnit 4 diskuteres sikkerheden ved administration af H2, som er den første vigtige overvejelse ved klinisk overførsel af et nyt lægemiddel. Afsnit 5 omfatter en oversigt over de kliniske forsøg, der er registreret af clinicaltrials.gov og UMIN, og resultaterne diskuteres. I afsnit 6 foretages en kvalitativ undersøgelse af data fra rapporter om menneskestudier, herunder kliniske forsøg, ved at beskrive metoder og primære resultater for studierne. Disse resultater danner grundlag for diskussionen i afsnit 7.
Der gives i figur 1 et kvantitativt overblik over antallet af kliniske forsøg, og videnskabelige publikationer vedrørende H2-terapi til mennesker vises som en funktion af år og første dato for offentliggørelse af de kliniske forsøg. Antallet af kliniske forsøg er øget fra et enkelt registreret i 2011, fem i 2015, derefter et hop til ti i 2016 og 12 i 2019 og endelig 6–10 om året i perioden 2020–2023. Antallet af videnskabelige publikationer udviser ikke same mønster og har været mere stabilt i perioden 2012–2022 (kun data til august 2023) med gennemsnitligt omkring fem publikationer om året med 11 som det største antal i 2019. Det øgede antal publikationer omkring 2019–2020 kan eventuelt forklares med det store antal kliniske forsøg, der blev indledt i 2016 og den pludselige interesse for hydrogenterapi i forbindelse med COVID-19-studier. Det store antal kliniske forsøg, der blev registreret fra 2019 til 2023, kan således eventuelt blive fulgt op af et øget antal videnskabelige publikationer i umiddelbar fremtid.
Fig. 1. Antal kliniske forsøg og videnskabelige publikationer vedrørende hydrogenterapi til mennesker, sorteret ud fra år for offentliggørelse fra 2010 til 2023 (august 2023).
Sortering af publikationer og kliniske forsøg ud fra indikationsområde og administrationsvej kan ses på figur 2. De generelt større sygdomsområder vises med denne kurve, herunder centralnervesystemet (CNS), cancer, kardiovaskulære sygdomme, luftvejssygdomme. Livsstilsrelaterede sygdomme behandles også af et stort antal forsøg såvel som publikationer. Dette område bliver mere og mere vigtigt, efterhånden som befolkningens alder og vægt globalt set øges. Inhalation er den mest udbredte administrationsform, efterfulgt af indtagelse af H2-beriget vand, infusion af H2-beriget saltvand. H2-bade/-øjendråber og H2-dialyse har også været anvendt i enkelt forsøg.
Fig. 2. Registrerede kliniske forsøg (t) og videnskabelige publikationer(p) vedrørende hydrogenterapi, sorteret ud fra indikation og administrationsmetode.
Når målet er at overføre et nyt lægemiddel til klinisk praksis, har sikkerhed førsteprioritet. Til forskel fra andre medicinske gasser som kuldioxid, nitrogenmonoxid og hydrogensulfid bindes H2 ikke til hæmoglobinen i blodet, og H2 medfører således ikke de toksiske virkninger, der hænger sammen med hæmoglobinen. Omfattende dyrestudier har vist, at det er sikkert at administrere H2, og alligevel mangler der er blive udarbejdet grundig dokumentation for sikkerheden for mennesker for forskellige administrationsmetoder. Dybhavsdykkere har længe anvendt en blanding af H2:O2 eller H2:O2:He for at forhindre dykkersyge og har dermed også bekræftet, at det er sikkert for mennesker at inhalere H2. To studier fra henholdsvis 1988 og 1994 konkluderede, at indånding af blandinger bestående af 49–56 % H2 ved dykning til 450–500 m under havets overflade kan afhjælpe symptomerne på high-pressure nervous syndrome (HPNS) og bekræftede sikkerheden ved brug [11,12]. Det skal bemærkes, at der mere nyligt har været igangsat kliniske studier med henblik på at dokumentere, at H2-terapi er sikker for mennesker, f.eks. de kliniske studier NCT04046211 og UMIN000013221 (tabel 1 and 2). Et studie omfattede ti patienter med cerebral iskæmi og påviste, at inhalation af 3 % H2 i 30 min. ikke ændrede nogen fysiologiske parametre, og bekræftede således sikkerheden ved midlet. Derudover blev der observeret en forøgelse af H2-niveauet i blodet, hvilket svarede til resultaterne i dyrestudier. Der blev dog også fundet nogle uoverensstemmelser i H2-niveauerne fra person til person [13]. Det store antal kliniske forsøg, der er gennemført (tabel 1 og 2), underbygger sikkerheden og den stort set fraværende toksicitet ved administration af H2 ved at drikke H2-mættet vand, inhalere H2 i forskellige mængder, injicere H2-rigt saltvand og andre metoder som topisk påføring og dialyse. Det gælder for alle de indberettede kliniske studier, at der er fundet meget få tilfælde af bivirkninger hos mennesker som følge af at have brugt H2, og alle forsøgene har konkluderet, at administration af H2 er sikker for mennesker. Der er dog fortsat grund til overvejelser som følge af brandfaren ved H2.
Tabel 1. Kliniske forsøg vedrørende sikkerheden og de terapeutiske virkninger af administration af H2, der er registret på clinicaltrials.gov, og som beskriver den undersøgte lidelse, administrationsmetode, forsøgstatus, dato for første indsendelse af forsøget og stedet. IR= Ikke relevant.
Tabel 2. Kliniske forsøg, der undersøger sikkerheden og de terapeutiske virkninger af administration af H2, gennemført i Japan og registreret i umin.ac.jp/ctr, og som opridser de undersøgte sygdomme, administrationsmetode og datoen for offentliggørelsen af oplysninger om studiet.
Når først det er bekræftet, at det er sikkert at administrere H2, er det næste mål at dokumentere den terapeutiske virkning af et nyt lægemiddel, hvilket er en forudsætning for, at det vil blive inddraget i daglig klinisk praksis. Til forskel fra konventionelle lægemidler, der typisk vurderes med henblik på konkrete sygdomme, kan H2, som antioxidant, give mulighed for en række forskellige muligheder til behandling af forskellige medicinske sygdomme. Et overblik over de 47 kliniske forsøg, der undersøger hydrogenterapi, og som er registreret på clinicaltrials.gov, og de 34 kliniske forsøg, der er registreret i UMIN-databasen, kan findes i tabel 1 og 2 (august 2023). Tabellerne er sorteret ud fra sygdomsområde og administrationsmetode. Mange af de angivne forsøg ligger inden for større sygdomsgrupper som kardiovaskulære sygdomme, CNS, luftvejssygdomme og cancer.
Disse grupper byder i dag på større behandlings- og plejemæssige udfordring og forudsætter innovative farmaceutiske løsninger. Hvis disse forsøg lykkes, vil de kunne give et signifikant bidrag til behandling af de mest udbredte sygdomme og dødeligheden på verdensplan [14].
Enkelte forskelligartede teknologiske løsninger har været taget i brug for at give mulighed for administration af H2 i ovennævnte kliniske forsøg. Herunder inhalationsmaskiner, der har til formål at gøre blandingen af H2 og O2 sikrere og mere håndterbar. Der har været anvendt en hydrogen-oxygen-generator, der er udviklet af Shanghai Asclepius Meditech Inc. (Shanghai, Kina), til inhalation af en blanding af 66 % H2 og 33 % O2 (3 l/min, model AMS-H-03). Denne løsning har været anvendt i flere forsøg omhandlende COVID-19, cancer, luftvejssygdomme og kardiovaskulære sygdomme med Shanghai Asclepius Meditec Inc. som ansvarlig eller sponsor i mange tilfælde. På samme måde har Qingdao Haizhisheng Corp. (Qingdao, Kina) introduceret en hydrogengenerator (model HZS-2700A), der kan give et flow på 2 l/min, og som har været anvendt i et forsøg vedrørende type 2 diabetes. Inhalation af mindre H2-koncentrationer, typisk ca. 2 %, har også været undersøgt. Et japansk selskab, Doctors Man Co., Ltd. (Yokohama, Japan), kan levere produkter til administration af H2 som f.eks. H2-vandgeneratorer og -inhalatorer.
Der har også vist sig at være flere leverandører af produkter til brug af H2-rigt vand i de opsummerede kliniske forsøg. Nok så bemærkelsesværdigt er det, at elektrolyseret vand eller magnesiumtabletter (Mg), der danner H2, idet de reagerer med vand, og siges at give koncentrationer på mindst 2 ppm (2 mg/l) H2, i vid udstrækning anvendes med indtag på typisk 0,5–1 l/dag. DrinkHRW (New Westminster, Canada) er af en af leverandørerne af Mg-tabletter og Nihon Trim Co., Ltd. (Osaka, Japan) er leverandør af elektrolyseret vand. Oral administration er en af de nemmeste metoder til egenadministration i hjemmet. Derudover er der følgende leverandører af drikkeklart H2-rigt vand brugt i kliniske forsøg: Rejuvenation, HRW Natural Health Products Inc. (New Westminster, BC, Canada), Aquastamina-R, Nutristamina (Ostrava, Tjekkiet) og Melodian Co., Ltd. (Osaka, Japan). Nogle påstår at have opnået H2-koncentrationer på mere end 7 ppm (7 mg/l) i 500 ml vand og 15 ppm (15 mg/l) i 250 ml vand [15]. En anden virksomhed, HoHo Biotech (Taipei, Taiwan), har udviklet kapsler af et porøst materiale udviklet fra koraler, som de påstår kan absorbere og bruges til at opbevare hydrogen. Ved oral administration kan bæreren, der er af nanostørrelse, frigive den indeholdte H2 i kroppen [16]. Denne løsning har været anvendt i forsøg med patienter med reumatologiske sygdomme [17].
Den kommercielle interesse for at udvikle løsninger til administration af H2 og den geografiske spredning af de kliniske forsøg viser, at der verden over er en stigende interesse for H2-terapi. Forsøgene er hovedsageligt gennemført i Europa, USA og Asien. En større del af de indberettede kliniske forsøg har været gennemført i Japan (tabel 2), men der har også været afviklet mange forsøg i Kina, især vedrørende COVID-19. Det skal bemærkes, at studier, der omhandler motion, har været gennemført i Serbien og Tjekkiet.
Et overblik som ovennævnte over gennemførte og kommende kliniske forsøg inden for visse terapeutiske områder kan sige noget om interessen for området, men det tager ikke højde for resultaterne. Mindst 64 gennemgåede videnskabelige publikationer, som alle beskriver kvalitativt længere nede, har beskrevet virkningen af administration af H2, men ikke er et resultat af ovennævnte kliniske forsøg. I følgende præsentation opdeles artiklerne ud fra de sygdomsområder, de primært har undersøgt. Disse kategorier omfatter kardiovaskulære sygdomme, cancer, luftvejssygdomme, CNS, infektioner, livsstilrelaterede og andre sygdomme. Resultaterne fra menneskestudier gennemgås kvantitativt.
6.1. Kardiovaskulære sygdomme
Kardiovaskulære sygdomme er den primære årsag til dødsfald verden over [14], og der er således brug for nye behandlinger. Flere kliniske studier har konkluderet, at inhalation eller drikning af H2 kan forbedre resultaterne af kardiovaskulære sygdomme, oftest i kombination med standard behandlinger. Et klinisk forsøg på et tidligt/indledende trin vurderede virkningen af at inhalere 2 % H2, samtidigt med at den tilsigtede temperatur blev styret, hos i alt ti patienter med post-cardiac arrest-syndrom (PCAS). Det blev fundet, at inhalation af H2 kunne opretholde et positivt neurologisk resultat hos patienterne, også selvom forbedringerne ikke var statistisk signifikante. Overlevelse efter 90 dage var dog signifikant bedre for H2-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen [18]. I et andet studie, der omfattede fem patienter med PCAS, og som fik samme behandling som ovenfor, var koncentrationen af H2 i arterierne målbar, og der blev fundet indikationer på lavere niveauer af oxidativ stress og cytokin [19]. Et lidt større studie, der omfattede 20 patienter, fandt helbredsgavnlige virkninger af hydrogenterapi ved adverse left ventricular remodeling efter ballonudvidelse hos patienter efter myokardieinfarkt. Ved 6-måneders opfølgning efter start af behandling med inhalation af 1,3 % H2 var forbedringen i slagvolumen for venstre ventrikel og udpumpningsmængden nummerisk større end i kontrolgruppen, også selvom sidstnævnte ikke var signifikant. Indikationerne dannede grundlag for start af et større forsøg, der undersøgte virkningerne [20]. H2 har også vist sig at være god til at regulere blodkarrenes funktion. Den flowstyrede dilatation blev signifikant forbedret hos patienter, der drak H2-rigt vand (7 ppm = 7 mg/l) sammenlignet med placebo [21]. Disse studier viser, at inhalation af en gas med en lille koncentration af H2 og at drikke H2-rigt vand kan være gavnlig ved behandling af sygdomme i henholdsvis hjerte og kar.
6.2. Cancer
Cancer er i dag den næstmest udbredte årsag til dødsfald i verden [14]. H2 har været givet til cancerpatienter med det formål at styre tumorprogression, til kombinationsbehandling og for at afhjælpe bivirkninger og utilsigtede hændelser ved standard cancerbehandling af forskellige cancersygdomme. Derudover har administration af H2 vist sig at forbedre immunsystemets værn mod dannelse af tumorer. Figur 3 giver en opsummering af fordelene ved hydrogenterapi hos cancerpatienter.
To særskilte casestudier med cancerpatienter med flere metastaser har vist utroligt stor effekt af behandling med inhalation af H2. En af patienter led også af galdeblærekarcinom og var i daglig behandling med inhalation af H2. I den første måned fortsatte tumorerne med at vokse efterfulgt af en gradvis reduktion i tumorstørrelse og tumormarkørerniveauer, som til sidst igen var normale. Efter ca. 2,5 måned kunne patienten genoptage sit normale liv og var fortsat i live efter 10 måneder. Der blev observeret pseudoprogressiv remission efter H2-terapi, hvilket kan minde om det mønster, der forekommer efter behandling med behandling med PD-1-antistoffer. Det tyder på, at H2 kan påvirke immunsystemet [22,23]. Den anden case omhandlede en patient med ikke-småcellet lungekræft, der gennemgik en monoterapi med inhalation af H2, efter orale og kirurgiske behandlinger havde stabiliseret de første læsioner. Efter fire måneders H2-behandling var hjernemetastaserne blevet mindre, og de var helt forsvundet efter et år. Lever- og lungemetastaserne var også stabiliseret efter et år, og overlevelsen var længere [24]. Disse casestudier er imponerende observationer og viser, at H2 eventuelt kan give en signifikant kontrol over tumorer, når standard cancerbehandlinger er slået fejl. Det er dog ikke empirisk dokumentation for, at H2 har en medicinsk virkning hos cancerpatienter. Til det formål er der brug for et statistisk grundlag fra systemiske kliniske forsøg.
Et enkelt klinisk studie med 58 patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer beskrev i 2020, at H2-terapi kunne afhjælpe lungesymptomer sammenlignet med en kontrolgruppe, der ikke fik nogen behandling. Hydrogengruppen blev behandlet med inhalation af H2 i 4–5 t om dagen i fem måneder. Patienter med ikke-småcellet lungecancer fik samme hydrogenbehandling i kombination med enten kemoterapi, målrettet behandling eller immunterapi. Efter 16 måneder var progressionsfri overlevelse for den behandlingsgruppe, der kun fik hydrogen, højere og signifikant højere for alle de grupper, der fik kombinationsbehandling, sammenlignet med kontrolgruppen [25]. Et andet forsøg beskrev fordelene ved H2-behandling hos 42 patienter med lungecancer, der blev behandlet med nivolumab. Det blev fundet, at den samlede overlevelse var større for kombinationsbehandling med H2 sammenlignet med dem, der kun blev behandlet med nivolumab. Det blev foreslået, at de to behandlingsformer kunne have en synergieffekt, der resulterede i aktivering af mitokondrierne [26]. Det er god grund til at behandle lungecancer med inhalation af H2 for at kunne angribe sygdomsstedet, også selvom der har været observeret systemiske virkninger. Der har også været positive resultater for andre cancertyper ved behandling med at inhalere eller drikke H2, herunder cancer i lever, nasofarynks og kolon [27–29] samt i hoved og hals (se tabel 1).
Der har været observeret interessante virkninger som følge af administration af H2 på immunsystemet hos cancerpatienter. Der ses ofte en høj andel immunceller af typen CD8+ T som udtryk for programmeret celledødsprotein-1 (PD-1) hos cancerpatienter, hvilket kan forbindes med forringet cancerprognose. PD-1 er en immuncheckpointreceptor, der beskytter med autoimmunitet, og det er ofte en del af en immunterapi (PD-1-hæmmere), eftersom det får immunsystemet til at ”holde øje” med cancercellerne. Administration af H2 har vist sig at reducere andelen af PD-1+ CD8+ T-celler i blodet hos cancerpatienter. Dette er observeret i særskilte kliniske forsøg både hos patienter med kolorektal cancer i de senere stadier og med lungecancer, og det har vist sig, at H2 kan forbedre cancerprognosen for begge patientgrupper [26,29]. H2 kan derudover også forbedre effekten af behandling med nivolumab hos cancerpatienter med høje niveauer af PD-1+ CD8+ T- celler, som tidligere reagerede dårligt på nivolumab [26]. En signifikant reduktion i andelen af PD-1+ CD8+ T-celler efter behandling med inhalation af H2 blev også set i et casestudie af en patient med galdeblærecarcinom [22]. Manglende immunologisk aktivitet i CD8+ T-celler kan skyldes dysfunktion i mitokondrierne, hvor H2 har vist sig at være en væsentlig faktor. Patienter med kolorektal cancer, der blev fik en kombinationsbehandling med H2 og nivolumab, viste signifikant bedre samlet overlevelse end patienter, der kun blev behandlet med nivolumab [30]. Et andet studie fandt, at behandling med inhalation af H2:O2 (2:1) og ikke anden behandling af patienter med ikke-småcellet lungecancer førte til genetablering af de normale niveauer for seks celleundergrupper i immunsystemet, herunder cytotoksiske T-celler, T-hjælperceller og naturlige dræberceller [31]. Ud fra disse slående resultater kunne det være interessant at bruge H2 i kombination med immunterapi til modulering af immunsystemets reaktion over for cancerceller.
Udover de direkte virkninger af H2-behandling til at kontrollere tumorprogression har flere celle- og dyrestudier [32–35] vist, at H2 kan have en gavnlig virkning på bivirkninger, uden at det går ud over den tumorbegrænsende virkning af standard cancerbehandlingen. Diverse bivirkninger vil dog eventuelt kunne ses som meget negative i forhold til livskvaliteten for nuværende og tidligere cancerpatienter. Kliniske studier har derfor set på virkningen af H2 i forhold til skader som følge af kemo- og stråleterapi. Et studie omfattende 134 patienter med kolorektal cancer fandt, at hydrogenrigt vand kan afhjælpe mFOLFOX6-leverskade som følge af kemoterapi [36]. Patienter med ikke-småcellet lungecancer, der blev behandlet med kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi, oplevede færre utilsigtede hændelser efter administration af H2, og for nogle forsvandt de endog helt [25].
Stråleterapi bruges i væsentligt omfang til behandling af flere former for cancer. Bivirkningerne ved stråleterapi forbindes ofte med en øget dannelse af ROS, og det kan eventuelt begrænses ved at behandle med H2. Et studie testede, om det ville kunne forbedre livskvaliteten for 49 patienter med levertumorer i stråleterapi, at de igennem seks uger drak H2-rigt vand. Det viste, at indtag af H2-rigt vand reducerede den biologiske reaktion på oxidativt stress, der følger af stråling, uden det gik ud over effekten af stråleterapien til behandling af tumoren. De patienter, der blev behandlet med H2 i kombination med stråler, scorede signifikant bedre på livskvalitet sammenlignet med de patienter, der fik vand som placebo [27]. Et observationsstudie fandt, at behandling med inhalation af H2 kan give en signifikant afhjælpning af strålerelaterede skader i knoglemarven, som f.eks. reduktion af virkningen af hvide blodceller og trombocytter, uden dog at begrænse virkningen af behandlingen på tumoren [37]. Utilsigtede hændelser som synkebesvær, hjerneskader og høretab ses ofte efter stråleterapi ved cancer i nasofarynks. Ifølge beskrivelsen fik tre patienter med cancer i nasofarynks moderat til meget svært høretab og havde brug for høreapparat efter stråleterapi. Patienterne blev behandlet med inhalation af H2 fire timer dagligt (2:1 = H2:O2). Efter 1–2 måneder var patienternes hørelse på begge ører væsentligt forbedret, og en af patienter havde ikke længere brug for høreapparat [28]. Disse fund er lovende, men der er behov for yderligere forskning for at kunne drage endelige konklusioner.
6.3. Luftvejssygdomme
På en liste over de væsentligste dødsårsager på verdensplan indtager luftvejssygdomme tredjepladsen [14], og der er fortsat brug for nye farmaceutiske løsninger til behandling af dem. Der har i årtier været anvendt en blanding af helium og oxygen til behandling af KOL, idet denne blanding har en mindre massefylde, større viskositet og møder mindre modstand i luftvejene sammenlignet med konventionelle nitrogen-oxygen-blandinger [38]. Det kan give tilsvarende virkninger at bruge oxygen-hydrogen-blandinger i tillæg til den antioxiderende effekt af H2-behandling.
Figur 3. Oversigt over virkningerne af hydrogenterapi ved cancerbehandling Den øverste illustration viser en MR-scanning af hjernemetastaser (pil) før (venstre) og efter (højre) H2-terapi, tilpasset fra [24]; OncoTargets and Therapy 2019:12 11145-11151 – oprindeligt offentliggjort og tilpasset af og anvendt med tilladelse fra Dove Medical Press Ltd., Macclesfield, UK. De midterste illustrationer viser ændringer i omfanget af cytotoksiske T-celler og T-hjælpeceller hos cancerpatienter efter H2-terapi, tilpasset fra [31]. De røde streger viser cellernes normale omfang, og de sorte streger viser gennemsnitsværdierne målt for hvert tidspunkt. Illustrationen nederste til venstre viser antal måneder (mdr) med progressionsfri overlevelse (PFS) for patienter med lungecancer uden behandling (kontrol), H2-terapi (kun H2) eller kombinationsbehandlinger med H2- og immunterapi (immuno), målrettet behandling (mål) eller kemobehandling (kemo). De storte streger viser de gennemsnitlige PFS-værdier for hver behandling. Tilpasset fra [25]. Illustrationen nederst til højre viser livskvalitetsscoren (QOL) for patienter med levertumorer, der blev behandlet med stråleterapi, med og uden H2-vand, tilpasset fra [27]. En høj score afspejler flere symptomer og lavere QOL. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, for alle illustrationer.
I 2020 fandt et studie, der så på den umiddelbare effekt af inhalation af en H2-holdig gas, at behandlingen hjalp på inflammationsniveauet hos patienter med astma og KOL. Forsøget omfattede 20 astma- og KOL-patienter, der inhalerede en damp-/luftblanding med 2,4 % H2 i løbet af en enkelt inhalationsperiode på 45 min. Denne behandling gav et væsentligt fald i inflammationsmarkører som monocyt kemotaktisk protein 1, IL-4 og IL-6 hos begge typer patienter [39]. I 2021 blev der gennemført et større klinisk forsøg med 108 patienter med akut forværring af KOL, der blev behandlet med enten H2:O2 eller O2. Det viste en kraftig forbedring af symptomerne for H2:O2-gruppen med en signifikant forbedring af resultaterne for visse testscorer [40], og viste således, at KOL er en interessant indikation for H2-terapi. Det er ikke lykkedes for forfatterne at finde mere omfattende studier af hydrogenterapi til behandling af astma på trods af de positive fund. Et andet kliniske studie fra 2018 vurderede virkningen og sikkerheden af at inhalere H2 for patienter med akut svær trakealstenose. 35 patienter skulle inhalere en H2:O2-blanding (2:1) i 15 min. og 120 min. (6 l/min) i to omgange efter hinanden. Alle de målte endepunktsparametre undtagen vitale tegn blev forbedret efter inhalation af H2, herunder vurdering af indåndingsstyrken ved hjælp af en elektromygrafimembran (EMGdi), transmembrantrykket (Pdi), Borg-score og pulsoscillometri (IOS) [41]. Disse kliniske studier viser, at inhalation af H2 er en lovende behandlingsmulighed for luftvejssygdomme, og som administrationsmetode er den velegnet både til behandling af det sygdomsramte væv, og fordi det er bekvemt, da patienter, der lider af luftvejssygdomme, ofte bruger åndedrætsudstyr alligevel. Inhalation af H2 har desuden også være testet til patienter med COVID-19 til behandling af luftvejssymptomer med meget lovende resultater (se afsnit 6.5).
6.4. Sygdomme i centralnervesystemet
Sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (CNS), udgør en af de større udfordringer for det offentlige sundhedssystem. Demens og andre sygdomme, der medfører forringede kognitive evner, hænger sammen med et stigende antal ældre, hvilket er et stigende problem, og der er stort behov for nye lægemidler til behandling af disse sygdomme. Molekylær hydrogen er det mindste molekyle, og takket være dets lille størrelse og manglende polaritet er det yderst letopløselig. Det kan endda trænge igennem blod-/hjernebarrieren, som udgør en større hindring for medicinsk behandling af hjernen [8].
Nogle få kliniske studier har undersøgt virkningerne af hydrogenterapi på akutte hjerneskader som følge af hjerteproblemer, og alle viste, at der var fordele ved administration af H2. I et studie fik 37 patienter med subaraknoidalblødning (SAH) af mild grad indsprøjtninger med en H2-rig opløsning i 14 dage sammen med indsprøjtning af magnesiumsulfat i subaraknoidalrummet eller udelukkende indsprøjtning af magnesiumsulfat i subaraknoidalrummet. Der var signifikant færre tilfælde af cerebral vasospasme og forsinket cerebral iskæmi i behandlingsgrupperne, og desuden resulterede H2-terapi i en reduktion af serum malondialdehyd (en markør for oxidativt stress), færre biomarkører for neuronale skader og bedre resultat af fysisk behandling ud fra Barthel-indekset [42]. I et andet studie blev 25 patienter med cerebralt infarkt behandlet med inhalation af H2 (3 % H2) i en time to gange dagligt. Sammenlignet med kontrolgruppen gav inhalation af H2 signifikante virkninger i form at et lavere relativt MR-signal, hvilket tydede på et mindre alvorligt infarktsted, neurologisk forbedring ud fra NIHSS-score og forbedret score ud fra Barthel-indekset [43]. Der blev også set forbedrede MR-værdier hos patienter med infarkt i hjernestammen efter intravenøs administration af H2-rigt saltvand i kombination med edaravon. Resultaterne var bedre for kombinationsbehandling end for behandling kun med edaravon [44]. Til at give direkte adgang til hjernen via blod-hjerne-barrieren administreres H2-rigt saltvand oftere intravenøst i kliniske forsøg, der omhandler hjernelidelser, sammenlignet med at drikke det, og inhalation anvendes oftere til andre sygdomme. Det kan også være af praktiske årsager, fordi kritisk syge patienter er indlagt og typisk allerede klargjort til intravenøs indgivelse af forskellige lægemidler. Der kan eventuelt også anvendes andre administrationsmetoder til behandling af kritisk syge patienter. Et stort forsøg med 73 patienter på 15 hospitaler i Japan undersøgte virkningen af inhalation af H2 på de neurologiske resultater hos patienter med hjerneiskæmi i perioden efter hjertestop. Patienterne blev tilfældigt tildelt O2 med eller uden 2 % H2 i 18 timer. Der blev set en øget primær neurologisk effekt, som dog ikke var statistisk signifikant. Den beskrevne statistiske signifikans for de sekundære effekter, herunder en forøgelse af overlevelse efter 90 dage, tyder på den anden side på, at inhalation af H2 kan give en behandlingsmæssig fordel, uden det går ud over den neurologiske virkning [45].
Der har også været gennemført kliniske forsøg med hydrogenterapi med patienter med kognitive lidelser, inklusive Alzheimers og Parkinsons, idet flere dyrestudier med H2 har vist reduceret neurodegeneration [46–48]. I et menneskeforsøg drak 73 patienter med nedsat kognitiv funktion 300 ml H2-beriget vand eller placebovand hver dag i et år, hvorefter deres Alzheimers-score blev målt (Alzheimer’s Disease Assessment Scale –Cognitive Subscale (ADAS-cog)). Ifølge studiet forbedrede bærere af genotype apolipoprotein E4 (APOE4) signifikant deres samlede ADAS-cog-score efter at have drukket H2-vand sammenlignet med kontrolgruppen. Det tyder på, at genetiske variationer kan have betydning for, hvordan enkeltpersoner reagerer på hydrogenterapi. Der var dog ingen signifikant forskel mellem H2- og kontrolgrupperne ud fra ADAS-cog-scores efter et år [49]. Et andet studie med otte patienter diagnosticeret med Alzheimers foreslog, at inhalation af 3 % H2 kan afhjælpe symptomer og giver virkninger med positiv effekt på sygdommen. Forbedringer i ADAS-cog-scores og neuronernes integritet var ud fra diffusionstensorscanning (DTI) signifikante over 6 måneders opfølgning, men ikke signifikante efter et år sammenlignet med ubehandlede patienter [50].
Et forsøg testede inhalation af H2 hos 20 patienter med Parkinsons. Inhalation af enten en lille dosis H2 på ~1,3 % i luft eller placebo i 10 min. to gange dagligt i fire uger resulterede ikke nogen gavnlige virkninger. Et andet interessant resultat af øget 8-hydroxid-2′-deoxyguanosin (8-OHdG, en indikator for oxidativt cellestress) og andre beskrevne stressreaktioner tyder på, at de positive virkninger af hydrogenterapi delvist eller i stort omfang skyldes hormetiske effekter [51]. Et tilsvarende større studie, der fulgte 178 patienter i 72 uger, viste ingen sygdomsforbedring ved oral indtagelse af H2 (1 l/dag) hos patienter med Parkinsons [52]. Selvom der ikke blev fundet gavnlige virkninger af hydrogenterapi i dette større studie af Parkinsons, kan kombinationsbehandling vise sig at give flere fordele. Et pilotstudie med 18 patienter med Parkinsons fandt signifikante forbedringer i den samlede score på Parkinsons-skalaen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) sammenlignet med baseline efter kombinationsbehandling, hvor der dagligt blev drukket H2-mættet vand og fotobiomodulation (PBM) hen over en to uger. Rapporten tilskriver de positive virkninger til, at “PBM, der rettes mod hjernestammen, kan muliggøre neuronal aktivitet, og samtidig behandling med H2 kan afhjælpe yderligere ROS, der dannes af PBM” [53]. Et randomiseret, dobbeltblindet pilotforsøg, der blev gennemført i 2013, med 18 patienter med Parkinsons i behandling med levodopa viste, at der kunne opnås en signifikant forbedring af UPDRS-scoren ved at drikke 1 l H2-vand dagligt i 48 uger [54]. Forbedringerne kan dog skyldes, at det andet lægemiddel, der også blev taget, kunne afhjælpe bivirkningerne, som det er set for cancerbehandlinger.
6.5 Infektioner
Der opstod et væld af forskellige former for H2-terapi efterhånden som corona (COVID-19) spredte sig over hele verden. Inhalation af H2 har været brugt til behandling af åndedrætsrelaterede COVID-19-symptomer i flere kliniske studier, primært af samme årsag som det anvendes til andre luftvejssygdomme, nemlig for at reducere luftens massefylde og modstanden i luftgennemstrømningen. Studierne udelukker dog ikke, at H2 kan have en gavnlig effekt som antioxidant.
Et banebrydende klinisk studie med 100 patienter på syv forskellige kinesiske hospitaler fandt udelukkende positive resultater ved inhalation af en blanding af H2:O2 2:1 (3 l/min) på alle endepunktsparametre sammenlignet med oxygenbehandling (se figur 4.) Det primære endepunkt var sygdomsgrad, og de sekundære endepunkter var dyspnø, hoste, brystubehag, brystsmerter og iltmætning, og alle blev signifikant forbedret efter bare to dages behandling sammenlignet med kontrolgruppen [55]. På grund af disse glimrende resultater blev den konkrete behandlingsform (H2:O2 inhalation 2:1) anbefalet af den kinesiske sundhedsstyrelse i “Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition)” [56] udover standard oxygenterapi. Denne praksis ser ikke ud til at have tiltrukket sig opmærksom på verdensplan i kampen mod COVID-19, og der har været gennemført flere kliniske forsøg (se tabel 1). Der blev i 2022 offentliggjort et studie, der undersøgte brugen af H2-terapi i forbindelse med genoptræning af 50 akut indlagte patienter, der havde haft COVID-19. De fandt signifikante forbedringer i afstanden i en 6 minutters gangtest, forceret vitalkapacitet og udåndingsvolumen ved inhalation af H2. Protokollen beskrev inhalation i hjemmet af 100 % H2 ved lav gennemstrømning (250 ml/min) i 60 min. to gange dagligt i to uger [57].
Et retrospektivt studie, også offentliggjort i 2022, af patientjournaler over 12 COVID-19-patienter, der blev behandlet med inhalation af H2:O2, fandt, at det hæmmede inflammationen sammenlignet med standard behandling. For H2-gruppen viste resultaterne et signifikant fald i neutrofilprocenten og koncentrationen af C-reaktivt protein [58]. Det kan opsummerende siges, at inhalation af H2 kan være gavnligt for COVID-19-patienter af mindst tre forskellige grunde: (i) reduktion af ROS-niveauerne, (ii) reduceret luftmodstand og dermed lettere vejrtrækning, og (iii) reduktion af den inflammatoriske reaktion. Alle de positive resultater for både forbedret fysisk og respiratorisk funktion hos COVID-19-patienter har vist, at denne nye terapeutiske strategi er klinisk anvendelig.
Figur 4. Overblik over og resultater fra vellykket COVID-19-studie med positive parametre for alle endepunkter efter inhalation af H2-O2 sammenlignet med kontrolgruppen. * p < 0,05, ** p < 0,01, EOT = endt behandling (end-of-treatment). Gengivet med tilladelse fra [55], Journal of Thoracic Disease, offentliggjort af AME Publishing Company, Hong Kong, 2020.
Hydrogenterapi til behandling af andre infektioner har vist gode virkninger for helbredet i forskellige dyremodeller, herunder sepsis og periodontitis (alvorlig infektion i gummerne) ved at reducere inflammation og sepsisrelaterede skader [59–61]. Ingen menneskestudier har undersøgt virkningen af H2 på sepsis, men et kliniske studie fandt forhøjede niveauer af oxidativt stress hos patienter med kronisk hepatitis B. Studiet omfattede 60 patienter, hvor nogle fik 1,2–1,8 l/dag H2-rigt vand, og nogle fik en rutinebehandling med oral indgivelse i 6 fortløbende uger. Der blev set en signifikant reduktion i ROS efter H2-terapi sammenlignet med kontrolgruppen. Forbedret leverfunktion og DNA-niveauer for hepatitis B var sammenlignelige efter både H2- og kontrolbehandlingen, og rapporten foreslår, at der kan være behov for længerevarende studier for at bekræfte den fysiologiske effekt af H2 i forhold til reduceret oxidativt stress [62]. For at opsummere har behandlingen med H2 af infektionsrelaterede symptomer vist positive resultater, men der foreligger ingen dokumentation for, at H2-terapien påvirkede selve den bagvedliggende infektion.
6.6 Livsstilrelaterede forhold og motion
Hydrogenterapi har også været anvendt til behandling af livsstilsrelatede og metaboliske sygdomme, som er et stigende problem med en befolkning, hvis vægt konstant øges. Mange studier påpeger også den gavnlige effekt af H2-terapi ved motions- og sportsskader, herunder administrationsmetoder som inhalation af H2, drikning af H2-rigt vand og topisk påføring af H2. Et pilotstudie fandt, at oral indtagelse af H2-rigt vand forebyggede stigning i mælkesyren i blodet og nedsatte muskeltræthed ved hårdere sportsudøvelser for ti mandlige elitefodboldsspillere og foreslog, at det kunne være en velegnet metode til at modvirke dehydrering for sportsudøvere [63]. Et andet studie, der omfattede otte cyklister, fandt frem til tilsvarende resultater, hvor oral indtagelse af H2-mættet vand forbedrede ydeevnen intervalcykling i intervaller på mere end 30 min. (anaerob) [64]. Et klinisk forsøg, der omfattede ti mænd og ti kvinder, fandt en forøgelse af den maksimale løbehastighed på op til 4,2 % i en løbetest, hvor de skulle løbe, til de var udmattede, syv dage efter, de havde inhaleret 4 % H2 i 20 min. dagligt [65]. Et studie viste, at man ved at drikke H2-rigt vand før og efter hård motion kunne reducere den motionsrelatede forøgelse af ROS-niveauerne hos otte frivillige, mandlige deltagere. Det kan eventuelt være med til at forebygge kummulativ muskeltræthed, selvom der er ikke blev motioneret på anden måde i løbet af to 3-dages motionstests efter hinanden, sammenlignet med placebovand [66]. Et større studie undersøgte effekten af at drikke H2-beriget vand umiddelbart før cykling på cykelergometer for sunde, utrænede (n = 99) og trænede (n = 60) deltagere. Det fandt, at H2-vand, sammenlignet med placebovand, forbedrede udholdenheden og afhjalp psykometertræthed ud fra måling af henholdsvis maksimalt iltforbrug og Borg-skalaen samt visuelle analoge skalaer [67]. Derudover kan der opnås en positiv virkning for akutte sportsrelaterede skader i bløddelsvævet af både oral og topisk H2-behandling over to uger, i tillæg til standard pleje [68]. Hvis fokus ændres til den anden ende af motionsskala og fra meget krævende træning, er H2-terapi også blevet undersøgt med henblik på behandling af livsstilsrelatede sygdomme. Ved dagligt at drikke typisk 1–2 l H2-rigt vand kan ROS-niveauerne reduceres, og det kan reducere kropsfedtet hos overvægtige [69]. Derudover kan det også hjælpe på lipid- og glukosemetabolismen hos patienter med diabetes type 2 [70] og metabolisk syndrom [71–74].
6.7 Andre sygdomme og tilstande
Udover de større sygdomsområder, der diskuteres her, har flere kliniske studier undersøgt H2 til andre indikationer relateret til højt oxidativt stress. Reumatoid artritis er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret af kronisk inflammation og nedbrydning af knogler og brusk. Forhøjede niveauer af hydroxylradikaler formodes at være involveret i patogenese, hvor H2-terapi kan have en selektiv antioxidant virkning. Både drikning og injektion af H2-beriget vand og saltvand har været afprøvet til behandling af reumatoid artritis i særskilte kliniske forsøg. I et studie drak 20 patienter 530 ml H2-rigt vand dagligt i fire uger i to særskilte perioder. I et andet studie blev 24 patienter tilfældigt tildelt enten H2-saltvand eller placebosaltvand, som blev givet intravenøst i drop med 500 ml dagligt i fem dages. Resulaterne af begge studier viste, at H2 reducerede biomarkører for oxidativt stress signifikant (f.eks. 8-hydroxydeoxyguanine i urinen) og sygdomsaktivitetsscoren i 28 led (DAS28) ud fra niveauet af reaktivt C-protein. Der sås samtidigt signifikant forbedring af symptomer på reumatoid artritis [75,76]. Kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD) kan også anses for at være en autoimmun sygdom. Et længerevarende studie over 12 måneder fandt, at der var en behandlingsmæssig effekt af dagligt at drikke H2-rigt vand i doser på 12 ml/kg. Ud af de 24 patienter, som studiet omfattede, sås en positiv respons syv forskellige steder hos de 18 (hud, mund, mavetarmsystemet, lever, øjne, lunger, led og fascia), idet der blev anvendt en metode til måling af behandling af kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD), som er udarbejdet af National Institutes of Health (NIH). Overlevelsestiden og -omfanget efter fire år sås signifikant forlænget i responsgruppen sammenlignet med ikke-responsgruppen. Der findes i dag ikke nogen standard behandling for patienter med kronisk GvHD, som er i refraktær eller afhængig af behandling med kortikosteroier, hvorfor H2 kan være en god mulighed [77].
Et andet verdensomspændende helbredsproblem uden godkendte lægemidler er non-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), som medfører hepatisk dysfunktion. Nedsat metabolisme spiller en større rolle i patogenesen ved NAFLD, hvorfor farmaceutiske midler, der forbedrer omsætningen af lipider og glukose, er interessant til behandling af denne sygdom. Ud fra resultaterne fra de kliniske forsøg med patienter med diabetes og metabolisk syndrom kunne det se ud som om, disse egenskaber også gælder for hydrogen. NAFLD kan også associeres til inflammation, for stort oxidativt stress og aberrante cellesignaler. To kliniske forsøg undersøgte hver for sig virkningen af oral indtagelse af H2-rigt vand med 1 l/dag. Det ene omfattede 12 forsøgspersoner og fandt, at efter en måned havde H2-terapien medført en signifikant reduktion af akkumuleret leverfedt, sammenlignet med placebo, og uden signifikante forskelle i kropsvægt og komposition [78]. Et andet studie omfattede 30 forsøgspersoner og varede to måneder. Det fandt ikke-signifikante fald i omfanget af NAFLD-sygdomsmarkører samt vægt og BMI. Interessant nok blev der også fundet en ikke-signifikant tendens til en stigning i markørerne for oxidativt stress (8-hydroxy-2′-deoxyguanosin og malondialdehyd), hvilket blev forklaret med den hormetisk effekt af H2, der indtraf før de signifikante kliniske forbedringer, der sås på længere sigt [79]. Et andet studie testede 13 ugers inhalation af en H2:O2-blanding (2:1) med 3 l/min i en time dagligt hos 43 patienter med NAFLD i moderat til svær grad. Der blev fundet forbedringer i serumlipid og leverenzymerne samt signifikant bedring i mængden af leverfedt. Yderligere studier af musemodeller har vist, at denne virkning af H2 muligvis var forårsaget af forbedret hepatisk autofagi [80].
Effekten af H2-berigelse i andre administrationsmetoder som væske til dialyse og til indgivelse via øjnene har været undersøgt for nogle helt specifikke sygdomme. Et studie pegede på signifikante effekter af at anvende H2-opløsninger under kirurgiske indgreb mod katarakt (fakoemulsifikation) for at gendanne synet. Til indgrebet anvendes ultralyd, som danner frie radikaler, der eventuelt kan neutraliseres med H2-berigede opløsninger. 32 patienter med katarakt i begge øjne fik behandlet det ene øje med den konventionelle metode og det andet med den H2-berigede opløsning. Hastigheden for reduktion i endotelcellernes massefylde, det primære endepunkt, var signifikant mindre hos H2-gruppen for alle de målte tidspunkter [81].
Prognosen er dårlig for patienter i hæmodialyse med kronisk inflammation og de behandlingsmæssige muligheder begrænsede. De anti-inflammatoriske egenskaber ved H2 kan således udnyttes i dialysemidlet til disse patienter. Der blev gennemført to studier af samme forskningsgruppe (offentliggjort i 2010 og 2018), som undersøgte virkningerne af H2-infunderet dialysevæske (med H2 fra vandelektrolyse) til behandling af hæmodialysepatienter. I studiet fra 2010 skiftede 21 patienter til en H2-beriget dialysevæske i seks måneder, hvilket medførte en signifikant reduktion i det systoliske blodtryk sammenlignet med før testperioden. Der blev også fundet et signifikant fald i plasmainflammationsmarkører [82]. Studiet fra 2018 varede længere og omfattede en større forsøgsgruppe på 161 og 148 patienter, der fik en H2-beriget dialysevæske og en konventionel dialysevæske i løbet af en observationsperiode på 3,3 år. Der blev fundet fald i hypertension efter dialysen, og en multivariat analyse viste, at dialyse med H2-beriget væske i sig selv var en signifikant faktor for det primære endepunkt, hvilket var en blanding af generel dødelighed og udvikling af ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser i hjernen [83]. I begge studier medførte H2 minimale forandringer i dialyseparametrene, men de positive resultater, herunder bedre kontrol over blodtrykket og afhjælpning af de inflammatoriske reaktioner, kunne forbedre prognosen for kroniske hæmodialysepatienter.
Andre har undersøgt H2-terapi til behandling af forskellige sydomme, hvor der forekommer inflammation og smerter. Fire patienter med akutte hudsygdomme med erytem samt feber og/eller smerter oplevede signifikant forbedring af symptomerne, som ikke vendte tilbage, efter infusion af H2-beriget væske (500 ml/dag i 3 dayge) [84]. 28 patienter med interstitiel cystitis/smertefuldt blæresyndrom fik H2-rigt vand eller placebovand i 8 uger. Selvom H2-rigt vand utroligt effektivt forbedrede smertescoren for blæren hos 11 % af patienterne, var forbedringerne ikke signifikant bedre end for placebogruppen [85]. H2-beriget vand er også testet til patienter med mitokondriel og inflammatorisk myopati. Observationerne omfattede bedring af den mitokontrielle dysfunktion hos patienter med mitokondriel myopati og inflammatoriske processer hos patienter med polymyositis/dermatomyositis. Der blev observeret signifikante forbedringer af visse sygdomsmarkører, også selvom forbedringen af de kliniske symptomer ikke var signifikant. Der blev fulgt to forskellige terapiformer, hvor henholdsvis 14 patienter drak 1 l/dagen i 12 uger, og 22 patienter drak 0,5 l/dagen i 8 uger. Virkningerne var mindre tydelige for terapien med det mindste væskeindtag, hvilket illustrerer den dosisafhængige respons af H2-terapi [86].
Denne artikel har foretaget en kvalitativ og kvantitativ analyse af de aktuelle data vedrørende brug af H2-terapi til mennesker ud fra 64 kliniske studier og 82 registrerede kliniske forsøg. Alle studier har uden tvivl bekræftet sikkerheden og brugbarheden af H2 til brug til mennesker for alle de testede administrationsmetoder og har således lagt fundamentet for kliniske forsøg for forskellige indikationer. Det store antal igangværende kliniske forsøg, der er registreret i de senere år, understreger det globale arbejde med hurtigt at indføre H2-terapi til behandling af diverse sygdomme fra kronisk tilstand til akut stadie. Kliniske forsøg fase 2 og 3 er i gang, omend endnu i de helt tidlige stadier.
Den nærmere undersøgelse af effekten af at anvende H2 har afdækket flere spændende indikationer inden for de større sygdomsområder. Der har vist sig positive resultater hos patienter, der lider af myokardieinfarkt, forskellige former for cancer (lunger, lever, kolon og galdeblære), astma, KOL, hjerneiskæmi, COVID-19, reumatoid artritis, non-alkoholisk fedtleversygdom og er i hæmodialyse. Der har også været lovende resultater for livsstilsrelaterede indikationer, herunder type 2 diabetes, fedme og træningsudbytte. Takket være den positive indvirkning på molekylerne, der kan opnås ved at anvende H2 til at afhjælpe de mest skadelige former for reaktivt oxygen, kunne H2 være det mest effektive middel til at behandle sygdomme, der er forbundet med høje niveauer af oxidativt stress. Derudover er ROS ved de fleste sygdomme dårligt reguleret, hvorfor det kan være en alternativ form for medicin. Flere kliniske studier har lovende nok fundet frem til de biomarkører, der viser reduktion af oxidativt stress, og bekræfter således virkningsmekanismen. På trods af de solide indikatorer kan det vise sig at være noget vanskeligere at overføre resultaterne til klinisk praksis sammenlignet med konventionelle, nye lægemidler, der udvikles af medicinalindustrien, og som er målrettet bestemte indikationer.
Behandling af luftvejene er et område, hvor hydrogenterapi lover godt, især inden for luftvejssygdomme og COVID-19-infektioner. Det kan ses af, at den kinesiske sundhedsstyrelse har anbefalet inhalation af H2 ved behandling af COVID-19. Det kan være en faktor, at modstanden i luftvejene mindskes takket være den lave massefylde ved H2, men stoffets evne som antioxidant kan også byde på yderligere fordele.
Cancer er fortsat et interessant område, hvor H2-terapi kan anvendes. Ikke bare kan terapiformen direkte påvirke udviklingen af cancersygdommen, men det har også vist sig, at den vil kunne afhjælpe bivirkningerne ved standard behandlinger. Desuden lover synergieffekten af at kombinere H2 med konventionelle behandlinger som kemo og stråler godt for at optimere effekterne af behandlingerne og generelt forbedre livskvaliteten. Den påvirkning af immunsystemet, der er set ved H2, har potentiale til at supplere immunterapi og er endnu et argument for dets potentiale som behandlingsmiddel. Hydrogenterapi har været anvendt som supplement til konventionelle behandlinger i kliniske forsøg af bl.a. hjertestop, hjernestammeinfarkt og patienter med Parkinsons udover cancer. Eftersom bivirkningerne er få og muligheden for gavnlige virkninger stor, kan de helbredsmæssige risici ved ikke at anvende H2 i kombination med standard behandlinger være større for en lang række tilstande fra cancer til sportsskader.
Ideelt set vil H2-terapi kunne være gavnlig for sygdomme, hvor der for i dag ikke er nogen behandling. Kognitive lidelser, som bliver mere og mere aktuelle i takt med, at der bliver flere ældre, er et eksempel på en type behandlingsbehov, der ikke kan opfyldes i dag. Mindre menneskeforsøg har givet anledning til at håbe, at H2-terapi kunne have en positiv effekt på Parkinsons og Alzheimers, men større studier har ikke budt på signifikante positive resultater. Det ser dog ud til, at den muligvis kan bruges til andre sygdom, hvor der ikke findes en standard behandling som non-alkoholisk fedtleversygdom eller hæmodialyse. Sammenfattende må det siges, at klinisk anvendelse af at anvende H2-terapi ikke kun kan ses fra en enkelt synsvinkel. Der er både udfordringer og muligheder, og mulighederne for at anvende terapiformen i forbindelse med konventionelle behandlinger bør således føre til yderligere undersøgelser.
Administrationsmetoden spiller unægtelig en større rolle ved behandling af sygdomme. Oral indtagelse af H2-rigt vand, der er velegnet til de fleste sygdomme, og inhalation af H2-blandinger, der hovedsageligt har været anvendt til luftvejssygdomme, kan fremhæves som de primære metoder. Inhalation af små doser H2 (maks. 4 %) anvendes ofte for at mindske risikoen for eksplosion. Injektion er mest relevant til patienter, der er indlagt, og det har vist sig, H2-berigede dialysevæsker og vandbade kan være velegnede til visse sygdomme. En anden faktor i forhold til de behandlingsmæssige aspekter er den dosis H2, der gives. Ved inhalation kan der gives en fast, forsvarlig høj dosis, hvorimod der, hvis der skal drikkes væske, kan være brug for at indtage enten store mængde mættet vand eller ekstramættet vand i høje koncentrationer for at få den optimale dosis H2.
De innovative tiltag, der er set for mikro- og nanolægemidler til in vivo-dannelse af H2, lover godt for fremskridtet på denne felt [87,88]. Med disse nye lægemidler vil en tablet, der indtages oralt, blive opløst i mave-tarm-kanalen og vil, idet den reagerer med det vand, der forefindes der, danne H2, der frit kan diffunderes i hele kroppen.
De stoffer, der er egnede til denne metode, omfatter bl.a. magnesium (Mg), magnesiumhydrid (MgH2) og silicium (Si), der kan reagere med vand og derved danne H2 i følgende reaktioner:
Mg + 2H2O → Mg(OH)2 + H2 (1)
MgH2 + 2H2O → Mg(OH)2 + 2H2 (2)
Si + 2H2O → SiO2 + 2H2 (3)
Reaktionen (1) følger samme princip som magnesiumbrusetabletter ved dannelse af H2-rigt vand. Den teoretiske kapacitet (ved SATP: 1 bar og 25 °C) er 1,02 l/g, og dyrestudier har vist, at materiale, der indeholder Mg, kan danne H2 til behandling af osteoartritis og gastrisk cancer [89–91]. MgH2 kan danne mere H2, op til 1,89 l/g, og oral administration af MgH2 til mus har vist sig at kunne ændre genekspressionen, så fedtsyremetabolismen øges [92]. Det har også vist, at MgH2 i vandet i blomstervaser kan forbedre holdbarheden af afskårne blomster og forlænge holdbarheden af afskårne roser [93]. Teoretisk set kan Si danne 1,77 l/g H2 (reaktion 3), og i simuleringer har det vist sig, at nanopartikler af Si ret effektivt kan danne H2 i mave-tarm-kanalen [94]. Dyrestudier har i flere sygdomsmodeller bekræftet de positive virkninger af oralt administreret H2, der danner Si, herunder pneumonitis, reperfusionsskader efter iskæmi og Parkinsons [95–97]. Der har også været undersøgt andre stoffer, herunder H2-dannende calciumhydrid fra koraler, der har vist sig at kunne reversere hjerneskader og afhjælpe oxidativt stress og neuroinflammation som følge af eksponering over for methamfetamin hos mus [98]. Kendskabet til disse løsninger vil kunne føre til brugbare administrationsmetoder i hjemmet af høje doser H2. Kroppen kan f.eks. danne mere end 100 ml H2 ud fra en tablet med 65 mg Si, hvilket svarer til at drikke mere end 5 l H2-mættet vand.
Hydrogenprodromer, som Mg- eller Si-partikler, kan anses for at være hydrogen-pro-drugs, og der vil, som for nye kemiske indholdsstoffer i medicinalprodukter, blive stillet krav om præklinisk og klinisk dokumentation, herunder sikkerheden ved stofferne og deres biprodukter. In vivo-kinetikken ved dannelse af H2 efter indtagelse vil også skulle dokumenteres og eventuelt optimeres. Hydrogenterapi har dog alligevel potentialet til at kunne stå som den næste nye landvinding inden for klinisk anvendelse af nanomedicin. På trods af de lovende udsigter mangler der fortsat at blive gennemført kliniske forsøg med denne løsning, der virkelig er på forkant med udviklingen.
For at kunne realisere det fulde potentiale ved H2-terapi skal en række udfordringer af forskellig art overvindes. Til forskel fra konventionelle lægemidler kan medicinsk anvendelse af H2 ikke umiddelbart beskyttes af lovgivning om ophavsret. Det kan lægge en dæmper på medicinalindustriens interesse for at udføre kliniske forsøg. Der kan dog udtages patenter på teknologien ved produkter, der danner H2, som inhalationsudstyr, og nye administrationsformer. Det kan derfor være nødvendigt at udvikle teknologiske løsninger af denne art for at kunne realisere det kliniske potentiale ved H2-terapi.
Det kan sammenfattende siges, at vi er overbeviste om, at H2-terapi på et tidspunkt vil blive anerkendt som en gangbar metode til behandling af visse konkrete sygdomme og tilstande. Flere af de kliniske studier, der har været gennemført, kan dog anses for at være af mere anekdotisk karakter, og hvis hydrogen skal have en fremtid til behandling af en specifik indikation, kan det være nødvendigt med sammenlignelige, dobbeltblindede, randomiserede kliniske studier i henhold til retningslinjerne for klinisk dokumentation af nye lægemidler. Skal hydrogen fremover anvendes klinisk, skal den være af medicinsk kvalitet. Desuden skal hydrogen for at kunne anvendes medicinsk kunne administreres forsvarligt, effektivt og på en praktisk måde, og det kan eventuelt ske med nye teknologiske løsninger, f.eks. nanomedicin.
Forfatternes bidrag: Konceptualisering: J.K.; metodik: H.M.J., M.H. og J.K.; formel analyse: H.M.J.; undersøgelse: H.M.J. og J.K.; forfatning – udarbejdelse af første udkast: H.M.J.; forfatning – gennemgang og redigering: M.H. og J.K.; visualisering: H.M.J.; kontrol: M.H. og J.K. Alle forfatterne har læst og godkendt den offentliggjorte version af manuskriptet.
Støtte: Forskningsarbejdet har modtaget støtte fra Forskningsrådet i Norge under NANO2021-programmet, projektnr. 313954.
Erklæring om dataadgang: Data vil blive stillet til rådighed på anmodning.
Interessekonflikter: Jo Klaveness og Hennie Marie Johnsen er opfindere og har indsendt en patentansøgning med titlen ”Silicon particles for hydrogen release”. Rettighedserhverver for patentansøgningen er Nacamed AS. Jo Klaveness er konsulent og har aktier i Nacamed AS.
Referencer
Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.
—
Se andre artikler indenfor
Del denne artikel på
Vi brænder for at udbrede kendskaben om hydrogen, da alt for få kender til dens fantastiske virkning.
Kender du nogen som kunne trænge til lidt “inspiration”, så del meget gerne artiklen med dem.
For ordrer over kr. 1000 har du 3 betalingsmuligheder:
Det er nemt og hurtigt at betale med Viabill. Vælg blot Viabill ved kassen.
ViaBill er en anerkendt Dansk betalingsudbyder. Læs mere om Viabill.
Betalingsmulighederne afhænger af din kreditvurdering.
